Поиск в базе сайта:
Синтез и некоторые свойства битопных органических лигандов на основе пиразола icon

Синтез и некоторые свойства битопных органических лигандов на основе пиразола




Скачать 287.09 Kb.
НазваниеСинтез и некоторые свойства битопных органических лигандов на основе пиразола
Нуднова Евгения Александровна
Дата конвертации02.12.2012
Вес287.09 Kb.
КатегорияАвтореферат


На правах рукописи


Нуднова Евгения Александровна


СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА

БИТОПНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛИГАНДОВ

НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛА


Специальность 02.00.03 – органическая химия


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук


Томск 2010 г

Работа выполнена на кафедре общей химии ГОУ ВПО «Алтайский государственный технический университет имени И. И. Ползунова»


Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Хлебников Андрей Иванович


Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Юсубов Мехман Сулейман-оглы


кандидат химических наук

Палей Руслан Владимирович


Ведущая организация: ГОУ ВПО Кузбасский государственный

технический университет (г. Кемерово)


Защита состоится 10 марта 2010 г. в __ ч __ мин на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.269.04 при Томском политехническом университете по адресу: 634050, Томск, пр. Ленина 43а, 2-й корпус ТПУ, Малая химическая аудитория


С диссертацией можно ознакомиться в Научно-технической библиотеке Томского политехнического университета по адресу 634034, г. Томск, ул. Белинского, 55


Автореферат разослан « »__________2010 г.


Ученый секретарь совета по защите

докторских и кандидатских диссертаций

кандидат химических наук, доцент Гиндуллина Т.М.


^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Органические соединения, содержащие в своем составе два и более фрагментов бис(пиразол-1-ил)метана, представляют большой научный и практический интерес, вызванный, прежде всего, возможностью получения на их основе полиядерных комплексов и координационных полимеров, которые, в свою очередь, обладают целым рядом ценных свойств. Битопные и мультитопные пиразолсодержащие лиганды находят самостоятельное применение в качестве сорбентов, а также широко используются как полупродукты для синтеза веществ, проявляющих биологическую и каталитическую активность. Благодаря наличию нескольких хелатирующих центров, указанные производные пиразола могут участвовать в процессах самосборки супрамолекулярных ансамблей, свойства которых в значительной мере определяются структурой лиганда.

Несмотря на это, органические лиганды данного класса изучены недостаточно, а существующие методы их синтеза нельзя назвать высокоэффективными ввиду большой продолжительности, многостадийности и использования неустойчивых соединений. Все это переводит мультитопные бис(пиразол-1-ил)метаны в разряд труднодоступных соединений. Таким образом, поиск новых подходов к синтезу представителей этого класса веществ является весьма актуальной задачей.

^ Целью работы является разработка новых эффективных способов получения битопных бис(пиразол-1-ил)метанов, а также исследование путей практического применения соединений данного класса и металлохелатов на их основе.

^ Научная новизна. Впервые для синтеза битопных бис(пиразол-1-ил)метанов использована реакция нуклеофильного замещения атомов галогена в тетрагалогенпроизводных алканов и аренов в суперосновной среде КОН-ДМСО.

Исследованы реакции пиразола с 1,1,2,2-тетрабромэтаном, протекающие в сверхосновной системе КОН-ДМСО. Показано, что результатом такого взаимодействия является смесь продуктов, образующаяся в ходе параллельного протекания процессов замещения и элиминирования. Установлено, что изменением соотношения реагентов можно добиться образования доминирующего количества того или иного продукта.

Впервые показано, что диали способны взаимодействовать с пиразолом в присутствии тионилхлорида с образованием соответствующих битопных бис(пиразол-1-ил)метанов. В частности, использование глиоксаля позволяет выделять промежуточные продукты реакции и использовать их в синтезе несимметричных лигандов, содержащих различные гетероциклы.

Исследованы реакции 3,5-диметил-1-(2-тозилоксиэтил)пиразола и 1-хлорметил-1,2,3-бензотриазола с пиразолами, приводящие к образованию несимметричных (азолил)(азолил΄)алканов – потенциальных прекурсоров в синтезе битопных азолсодержащих лигандов.

На примере реакций иодирования и нитрования показано, что полученные пиразолсодержащие соединения легко подвергаются функционализации электрофильными реагентами. В частности, получены неизвестные ранее моноиод- и мононитропроизводные несимметричных лигандов.

Показано, что битопные пиразолсодержащие лиганды легко образуют комплексы с ионами d-металлов. Исследована антирадикальная активность комплексов с ионами меди (II), а также их электрохимические свойства.

^ Практическая ценность работы. Предложены новые удобные способы получения битопных органических лигандов, содержащих два фрагмента бис(пиразол-1-ил)метана, с жесткими линкерами.

Разработан способ, позволяющий селективно получать 1,1,2,2-тетракис(пиразол-1-ил)этан, 1,1,2-трис(пиразол-1-ил)этен или цис-1,2-бис(пиразол-1-ил)этен по реакции между пиразолом и 1,1,2,2-тетрабромэтаном путем простого варьирования соотношения реагентов.

Предложены методы функционализации полученных соединений путем введения атомов иода и нитрогрупп в пиразольные циклы.

В результате выполненных исследований синтезированные пиразолсодержащие лиганды стали доступны в качестве ценных синтонов для создания супрамолекулярных ансамблей, а также для получения биядерных комплексов с ионами металлов.

Показано, что битопные пиразолсодержащие лиганды образуют комплексы с медью (II), которые могут быть использованы как биомиметики фермента супероксиддисмутазы и способны проявлять антиоксидантную активность. Электрокаталитические свойства комплексов в процессах восстановления кислорода позволяют использовать их для модификации угольно-пастовых электродов и создания сенсорных устройств.

^ Положения, выносимые на защиту.

1. Новый способ получения битопных бис(пиразол-1-ил)метанов, основанный на взаимодействии пиразолов с тетрабромпроизводными алканов и аренов в суперосновной среде КОН-ДМСО.

2. Результаты исследования взаимодействия 1,1,2,2-тетрабромэтана с пиразолом в среде КОН-ДМСО.

3. Новый способ получения битопных бис(пиразол-1-ил)метанов по реакции пиразолов с диалями в присутствии тионилхлорида.

4. Результаты исследования реакции пиразолов с глиоксалем в кислой среде с последующим превращением образующихся диолов в присутствии тионилхлорида.

5. Способ получения несимметричных (азолил)(азолил’)алканов по реакции 1-(2-тозилоксиэтил)-3,5-диметилпиразола и 1-хлорметил-1,2,3-бензотриазола с пиразолами.

6. Способы получения функциональных (иод- и нитро-) производных битопных бис(пиразол-1-ил)метанов и несимметричных (азолил)(азолил’)метанов в системах I2-HIO3-H2SO4 (уксусная кислота), I2-HIO3 (диоксан-вода) и НNO3-H2SO4.

7. Данные о биологической (антиоксидантной) активности комплекса Cu(II) с 1,4-бис[бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метил]бензолом.

8. Данные об электрокаталитической активности комплекса Cu(II) с 1,4-бис[бис(пиразол-1-ил)метил]бензолом в процессе электровосстановления кислорода.

^ Апробация работы.

Основные результаты работы были представлены на X Молодежной конференции по органической химии, г. Уфа, 2007 г.; XI Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке», г. Томск, 2008 г.; IV-VI Всероссийских научно-практических конференциях «Наука и моложежь», г. Барнаул, 2007-2009 г.; XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии-2007, г. Москва, 2007 г.; Общероссийской с международным участием научной конференции «Полифункциональные химические материалы и технологии», посвященной 75-летию химического факультета Томского государственного университета, г. Томск, 2007 г.; Всероссийской с международным участием конференции «Полифункциональные наноматериалы и нанотехнологии», посвященной 130-летию Томского государственного университета, г. Томск, 2008 г.

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 14 работах, из них статей в изданиях, рекомендованных ВАК, и зарубежных журналах – 3.

^ Объем и структура работы. Диссертация изложена на 137 страницах, и состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы, включающего 131 источник, приложения.

Во введении кратко сформулированы актуальность, цель исследования, научная новизна работы и ее практическая ценность.

Первая глава диссертации содержит литературный обзор методов синтеза соединений, содержащих в своем составе два и более фрагмента бис(пиразол-1-ил)метана. Здесь также рассмотрены некоторые аспекты практического использования мультитопных азолсодержащих лигандов и комплексов на их основе.

Вторая глава посвящена обсуждению разработанных нами способов синтеза битопных пиразолсодержащих лигандов. Изложены экспериментальные подробности синтезов.

В третьей приведены результаты исследования путей практического применения полученных органических соединений. Представлены данные о биологической (антиоксидантной) и электрокаталитической активности некоторых комплексов с медью (II). Описаны методики выполненных исследований.

^ Достоверность результатов подтверждается применением современных физико-химических методов анализа – ИК-, ЯМР-спектроскопии, хромато-масс спектрометрии, элементного анализа, термогравиметрии, вольтамперометрии, рентгеноструктурного анализа.

Автор выражает особую благодарность к.х.н. Андрею Сергеевичу Потапову за помощь при выполнении диссертационной работы.


^ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Применение суперосновной системы КОН-ДМСО в синтезе пиразолсодержащих лигандов

Нами предлагается удобный метод синтеза соединений, содержащих в своем составе два фрагмента бис(пиразол-1-ил)метана. В основе метода лежит реакция между пиразолами и алифатическими или ароматическими тетрабромпроизводными, протекающая в сверхосновной системе КОН-ДМСО.

Было обнаружено, что при взаимодействии пиразола с тетрабромэтаном в различных соотношениях в среде КОН-ДМСО происходит образование многокомпонентных смесей продуктов замещения и элиминирования. Состав смесей был установлен методом хромато-масс спектрометрии. На основании этих данных нами разработана удобная методика селективного получения ранее неизвестных 1,1,2,2-тетракис(пиразол-1-ил)этана, 1,1,2-трис(пиразол-1-ил)этена и цис-1,2-бис(пиразол-1-ил)этена (Схема 1). При взаимодействии 1,1,2,2-тетрабромэтана с пиразолом в мольном отношении 1 : 2, основным продуктом в смеси является соединение 1, которое может быть выделено путем обработки смеси продуктов раствором хлорида цинка с последующим разрушением образующегося комплекса. Рентгеноструктурный анализ комплексного соединения подтверждает образование цис-изомера 1,2-бис(пиразол-1-ил)этена. При увеличении содержания пиразола в реакционной смеси до 3 моль на 1 моль 1,1,2,2-тетрабромэтана образуется 1,1,2-трис(пиразол-1-ил)этен 2 как основной продукт. При мольном отношении субстрата и пиразола 4 к 1 и увеличении концентрации пиразола до 1 моль/л удается получить продукт полного замещения 3 с выходом 47 % (Схема 1).





1



2


3

Схема 1

Таким образом, использование всего одной пары нуклеофил - субстрат в различных соотношениях приводит к образованию целого ряда продуктов, по крайней мере три из которых могут быть выделены из реакционной смеси без привлечения хроматографии и других трудоемких способов разделения.

Установлено, что соединение ^ 1 способно вступать в реакции присоединения по двойной связи. Так, нами получен 1,2-дибром-1,2-бис(пиразол-1-ил)этан путем взаимодействия соединения 1 с бромом в CCl4 (Схема 2).



1

4

3

Схема 2

Показано, что два атома брома легко замещаются на пиразол с образованием продукта 3. Кроме того, существует возможность замещения атомов брома на остатки гетероциклов, отличные от пиразольного кольца, с целью получения несимметричных лигандов.

Для получения битопных лигандов с ароматическим линкером была использована реакция нуклеофильного замещения атомов брома в изомерных тетрабромксилолах на остатки некоторых пиразолов в суперосновной среде KOH – ДМСО. Так, взаимодействие пиразола с 1,4-бис(дибромметил)бензолом в стехиометрических количествах приводит к образованию 1,4-бис[бис(пиразол-1-ил)метил]бензола 5 с выходом 53 % (Схема 3). Реакция протекает при 80 ˚С за 21 час.





R=H, пара- 5

R=Me, пара- 6

R=H, орто- 7

Схема 3

При использовании в качестве нуклеофила 3(5)-метилпиразола продукт представляет собой смесь изомеров, причем, по данным ЯМР-спектроскопии, доля 3-метилзамещенных пиразольных циклов составляет около 51 %, что свидетельствует о низкой региоселективности данного процесса. Также легко протекает взаимодействие тетрабромпроизводного п-ксилола и 3,5-диметилпиразола с образованием неизвестного ранее 1,4-бис[бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метил]бензола 6 (Схема 3). Выход продукта составляет 60 % при продолжительности синтеза 24 часа и температуре процесса 80 ˚С. Таким образом, увеличение числа заместителей в молекуле пиразола не препятствует получению соответствующих продуктов, что говорит о низкой чувствительности описанной реакции к стерическим факторам. Пиразол способен реагировать и с орто-изомером тетрабромксилола в суперосновной среде. При этом образуется неизвестный ранее 1,2-бис[бис(пиразол-1-ил)метил]бензол 7 (Схема 3). При молярном отношении пиразол : щелочь, равном 1:2, температуре 80 °С и продолжительности синтеза 7 ч выход целевого продукта составляет 55%. Использование в качестве нуклеофила 3,5-диметилпиразола не приводит к образованию ожидаемого продукта. Это связано, по-видимому, с возникновением стерических препятствий при переходе от пара- к орто-изомеру, создаваемых объемными метильными заместителями.

Лиганд, содержащий неопентановый линкер, одновременно может быть как битопным бидентатным, так и тридентатным монотопным, благодаря тетраэдрическому строению молекулы. В связи с этим, нами изучена реакция пиразола с тетрабромпроизводным неопентана 8 в среде КОН-ДМСО. Обнаружено, что взаимодействие 4 моль пиразола с 1 моль 8 при 80 ˚С приводит к образованию соответствующего тетрапиразолилпроизводного неопентана 9, неизвестного ранее (Схема 4).






8

9

Схема 4

Выход продукта 9 по схеме 4 не превышал 36 %. С целью увеличения нуклеофугности уходящей группы субстрата была осуществлена замена тетрабромпроизводного неопентана на соответствующее тетратозилоксипроизводное 10. Однако было обнаружено, что при взаимодействии диметилпиразола с соединением 10 только две из четырех тозилокси-групп замещаются на остатки 3,5-диметилпиразола, другие же две группы реагируют между собой, что приводит к внутримолекулярной циклизации с образованием оксетанового цикла (Схема 5).






10

11

Схема 5

Структура полученного продукта 11 была установлена по результатам ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии.

Молекулы битопных лигандов представляют собой два фрагмента бис(азолил)метана, связанные посредством органического линкера. Представляется возможным формирование структуры битопного лиганда путем связывания двух молекул бис(азолил)метана через линкер, присоединенный к атомам гетероцикла, в единое целое. Наиболее простым для реализации представляется связывание, осуществляемое при участии активных групп, таких, как амино- , иод-, формил-группы. Все эти заместители легко могут быть введены в положение 4 пиразольного цикла при действии соответствующих электрофильных реагентов. Однако, для связывания двух молекул бис(азолил)метана необходимо провести селективную функционализацию с участием лишь одного из двух гетероциклов, входящих в состав бис(азолил)метана. Решением поставленной задачи может стать синтез несимметричных (азолил)(азолил΄)метанов, в состав которых входят два различных гетероцикла. По реакции 3,5-диметилпиразола с 1-хлорметил-1,2,3-бензотриазолом 12 в суперосновной среде нами был получен неизвестный ранее несимметричный продукт 13, содержащий пиразольный и бензотриазольный циклы (Схема 6).




12




13

Схема 6

При 80 ˚С за 24 ч происходит образование продукта ^ 13 с высоким выходом (93 %). Кроме того, нами впервые был получен 1-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-(пиразол-1-ил)этан 15 при взаимодействии 1-(2-тозилоксиэтил)-3,5-диметилпиразола 14 с пиразолом в суперосновной среде (Схема 7). Реакция протекает при 80 ˚С за 48 ч с выходом целевого продукта 63%.




14




15

Схема 7

Таким образом, нами было показано, что суперосновная система КОН-ДМСО с успехом может применяться и для получения несимметричных соединений, которые, в свою очередь, могут служить прекурсорами в синтезе битопных лигандов.


^ 2 Получение битопных лигандов из карбонильных соединений

Нами обнаружено, что диали способны реагировать с пиразолами в присутствии тионилхлорида с образованием битопных пиразолсодержащих соединений. Так, при кипячении раствора пиразола и терефталевого альдегида 16 в бензоле в присутствии избытка тионилхлорида происходит образование 1,4-бис[бис(пиразол-1-ил)метил]бензола 5 с высоким выходом 71 % при продолжительности синтеза 2 ч (Схема 8).






16

5

Схема 8

Метод оказался весьма чувствительным к стерическим факторам. Так, 3,5-диметилпиразол в аналогичных условиях не образует ожидаемого продукта с 16. В реакции 16 с 3(5)-метилпиразолом происходит образование крайне неустойчивого продукта, состоящего, по данным ЯМР 1Н, из смеси изомеров, причем, с преобладанием соединений, в которых метильные группы находятся в положении 3 пиразольных циклов. Из соотношения интегральных интенсивностей сигналов протонов в положениях 3 и 5 пиразольных колец в спектрах ЯМР 1Н (7.44 – 7.39 и 7.34 – 7.36 м.д. соответственно) следует, что около 71 % метильных групп находятся в положениях 3 пиразольных колец. Такая картина согласуется с результатами квантово-химических расчетов 3-метилпиразолат-аниона (Рисунок 1).



Рисунок 1 - Распределение зарядов (а) и форма ВЗМО (б) 3-метилпиразолат-аниона по данным неэмпирических расчетов по методу функционала плотности DFT B3LYP 6-31G**

Следует заметить, что больший отрицательный заряд сосредоточен на атоме азота в положении 2, однако высшая занятая молекулярная орбиталь (ВЗМО) аниона, определяющая его нуклеофильные свойства, локализована преимущественно на атоме азота в положении 1 (рисунок 1 (б)). Таким образом, можно сделать вывод, что в реакции с терефталевым альдегидом в бензоле имеет место орбитальный контроль реакционной способности.

Простейшим представителем диалей является этандиаль (глиоксаль) ^ 17, доступный в виде 30%-ного водного раствора. Подходящее строение 17, а также его доступность, делают данный реагент привлекательным для использования в синтезе битопных лигандов. Нами обнаружено, что в реакции с 1 моль 17 в присутствии каталитических количеств кислоты расходуется только 2 моль пиразола. При этом легко, при комнатной температуре происходит образование диола 18 (Схема 9).



R=H

R=Me

17

R=H, 18

R=Me, 19

R=H, 20

R=Me, 21

Схема 9

Подобная картина наблюдается и для 3,5-диметилпиразола (Схема 9). Данные ЯМР-спектроскопии свидетельствуют о том, что продукты являются смесью диастереомеров. Полученные полуаминали обладают ограниченной стабильностью, разлагаясь в растворе. Низкая стабильность затрудняет дальнейшую модификацию диолов. Несмотря на это, нами была предпринята попытка заместить гидроксильные группы на атомы галогена с целью возможного повышения устойчивости соединений, а также для увеличения их активности путем введения более хороших уходящих групп. Для получения соответствующего хлорпроизводного раствор соединения 18 обрабатывали избытком тионилхлорида. При кипячении в бензоле реакционной смеси в течение 2 ч происходит образование 1,2-бис(пиразол-1-ил)-1,2-дихлорэтана 20 с выходом 92 %. Продукт представляет собой смесь двух диастереомеров, о чем свидетельствует наличие в ЯМР-спектрах двух групп сигналов, причем отношение интегральных интенсивностей соответвующих пиков указывает на то, что относительное содержание диастереомеров составляет около 3 : 1. В аналогичных условиях синтезирован 1,2-бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2-дихлорэтан 21 с выходом 60 % (Схема 9). Следует отметить, что продукт представляет собой один диастереомер, на что указывает узкая температура плавления и ЯМР-спектры.

Полученные хлорсодержащие соединения являются весьма перспективными полупродуктами, поскольку наличие хороших уходящих групп дает возможность использования их в качестве субстратов в реакциях нуклеофильного замещения. Было обнаружено, что соединение 20 весьма легко вступает во взаимодействие с пиразолом в среде КОН-ДМСО, что приводит к образованию тетрапиразолилпроизводного 3 (Схема 10).



R=H

R=Me

20

R=H, 3

R=Me, 22

Схема 10

Продолжительность синтеза не превышает 2 ч, а выход целевого продукта составляет 58 %. Параллельно протекающая реакция элиминирования обуславливает наличие побочного продукта - 1,1,2-трис(пиразол-1-ил)этена 2. Таким образом, описанный метод получения 3 можно считать достойной альтернативой методу, основанному на взаимодействии 1,1,2,2-тетрабромэтана с пиразолом (см. выше). Основным преимуществом данной процедуры является доступность всех реагентов, участвующих в синтезе. Хлорсодержащее соединение 20 способно вступать в реакцию и с 3,5-диметилпиразолом, образуя несимметричный лиганд 22 с выходом 21 % (Схема 10). В результате синтеза образуется смесь диастереомеров, в которой по данным ЯМР-спектроскопии наблюдается преобладание одного из них. Вследствие параллельного протекания реакции элиминирования, наряду с целевым продуктом происходит образование 1-(пиразол-1-ил)-1,2-бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)этена, причем только одного из возможных его изомеров (Z- или E-).


3 Функционализация пиразольных колец битопных лигандов

Наиболее подходящим направлением для введения функциональной группы является положение 4 пиразольного цикла. Поскольку в этом положении сосредоточен избыток электронной плотности кольца, то для функционализации наиболее подходят реагенты, генерирующие электрофильные частицы.

Нами осуществлено окислительное иодирование 1,1,2,2-тетракис(пиразол-1-ил)этана 3 системой I2 – HIO3 – H2SO4 в уксусной кислоте. Эта система была введена в синтетическую практику Кекуле в 1866 г., а применительно к пиразолам использовалась позднее С. Ф. Василевским с сотр. Реакция протекает за 16 ч при 80 ˚С с высоким выходом тетраиодпроизводного 23 (73 %) (Схема 11).



3

23

Схема 11

По данным ЯМР-спектроскопии, электрофильное замещение протекает специфично по положению 4 пиразольных циклов. Полученное тетраиодпроизводное 23 обладает повышенной термостойкостью (т. пл. 349 ˚С), а также низкой растворимостью в большинстве органических растворителей.

Использование системы I2 – HIO3 – H2SO4 в уксусной кислоте для иодирования соединений 5-7 с ароматическим линкером приводит к их разложению. Тем не менее, нам удалось синтезировать соответствующие неизвестные ранее тетраиодпроизводные 24, 25 и 26, применив для иодирования соединений 5-7 модифицированную методику иодирования в мягких условиях (Схема 12), предложенную Н. В. Ивашкиной с сотр. Методика предполагает замену серной кислоты пятикратным избытком иодноватой кислоты и использование в качестве растворителя смеси диоксан – вода в объемном соотношении 2 : 1.



R=H, пара- 5

R=Me, пара- 6

R=H, орто- 7

R=H, пара- 24

R=Me, пара- 25

R=H, орто- 26

Схема 12

Образование соединения 24 происходит с выходом 87 % за 5 ч при кипячении в водно-диоксановом растворе. Орто-изомер 7 также дает соответствующее тетраиодпроизводное 26, выход которого составил 64 % при продолжительности синтеза 4 ч. Скорость иодирования 6 существенно выше за счет донорного влияния метильных заместителей, так что продукт 25 образуется с выходом 78 % уже в течение полутора часов.

Система I2 – HIO3 была также успешно использована нами для селективного моноиодирования несимметричного 1-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-2-(пиразол-1-ил)этана 15. При окислительном иодировании соединения 15 одним эквивалентом иода и иодноватой кислоты при комнатной температуре за 5 ч было получено моноиодпроизводное 27 с выходом 85% (Схема 13).



15

27

Схема 13

Для нитрования 1,1,2,2-тетракис(пиразол-1-ил)этана 3 нами была использована смесь HNO3-H2SO4 в мольном соотношении 1:5.5. Нитрогруппы вводятся исключительно в положение 4 пиразольного цикла. Нитрование протекает при комнатной температуре за 24 ч, приводя к образованию неизвестного ранее продукта 28 с выходом 81 % (Схема 14). Полученное соединение проявляет повышенную термическую стабильность ( т. пл. 388 ˚С).



3

28

Схема 14

Как было отмечено выше, несимметричные соединения типа 13 могут быть использованы в качестве прекурсоров в синтезе битопных лигандов. Для этого необходима функционализация одного из гетероциклических заместителей. Примером активной группы для создания линкера может служить амино-группа, введение которой в гетероциклический фрагмент может быть достигнуто нитрованием с последующим восстановлением нитрогруппы. В связи с этим нами была исследована реакция нитрования соединения 13 смесью азотной и серной кислот (Схема 15).



13

29

30

Схема 15

Как видно из данных таблицы 1, оптимальными условиями для синтеза мононитропроизводного 29 являются пятикратный избыток азотной кислоты и продолжительность синтеза 24 часа, при которых достигается полная конверсия исходного субстрата и наибольший выход продукта 29. В чистом виде соединение 29 может быть выделено двух-трехкратной перекристаллизацией смеси продуктов нитрования из ацетонитрила.

^ Таблица 1 - Условия проведения реакции нитрования соединения 13



моль HNO3 / моль 13

t, °C

Продолжи­тельность, ч.

состав смеси продуктов, % мол.

13

29

30

1

5

20

8

90

10



2

5

20

16

6

68

26

3

5

20

24

следы

75

25

4

2.5

20

24

4

63

33

5

10

80

24



13

87

Для препаративного выделения динитропроизводного 30 были применены более жесткие условия нитрования – количество азотной кислоты было увеличено вдвое, температура синтеза – до 80° C. В результате была получена смесь соединений 29 и 30, содержащая 87 % мол. динитропроизводного 30. Спектры ЯМР не дают полной информации о положении NO2-группы в бензотриазольном цикле (5- или 6-). В связи с этим, были выполнены квантово-химические расчеты электронной структуры исходного соединения 13, мононитропроизводного 29 и двух возможных динитропроизводных. В бензотриазольном цикле соединения 13 электронная плотность максимальна в положении 6, однако в результате введения нитрогруппы в пиразольное кольцо происходит перераспределение заряда, и в соединении 29 наибольший отрицательный заряд сосредоточен в положении 5 (Рисунок 2).



13

29

Рисунок 2 - Распределение зарядов по Малликену в соединениях 13 и 29, полученное методом функционала плотности B3LYP в базисе 6-311++G(2d,p)

Для отнесения сигналов в спектрах ЯМР соединения 30 был выполнен расчет констант магнитного экранирования ядер методом GIAO с использованием функционала B3LYP и базиса 6-311++G(2d,p). Значения химических сдвигов атомов углерода бензотриазольного кольца соединения 30 заметно лучше коррелируют с рассчитанными сдвигами для изомера с нитрогруппой в положении 5. Исходя из полученных данных, соединению 30 можно приписать структуру (5-нитро-1,2,3-бензотриазол-1-ил)(3,5-диметил-4-нитропиразол-1-ил)метана.

Таким образом, нами разработана методика синтеза новых нитросоединений на основе несимметричного бис(азолил)метана. Выбраны условия синтеза, которые позволяют выделять как мононитропроизводное 29, так и динитропроизводное 30.

Система HNO3-H2SO4 также использовалась нами для нитрования хлорсодержащего продукта 20 (Схема 16).



20

31

Схема 16

Реакция протекает при комнатной температуре за 24 ч, в результате чего происходит образование соответствующего нитропроизводного 31 с выходом 95 %.

^ 4 Области применения битопных лигандов

Антиоксидантная активность комплексов на основе битопных лигандов

Избыточные количества активных форм кислорода приводят к повреждению тканей организма, поэтому в клетках действуют ферментативные и неферментативные механизмы антиоксидантной защиты. К наиболее важным ферментативным антиоксидантам относятся супероксиддисмутазы (СОД), катализирующие диспропорционирование супероксид-аниона () до кислорода и пероксида водорода. Однако использование энзима Cu2Zn2СОД в качестве фармакологического агента связано с рядом ограничений: высокая стоимость, малая липофильность, ограниченная проницаемость через клеточные мембраны, а также низкая устойчивость в среде желудочно-кишечного тракта. Ведется активный поиск стабильных, нетоксичных, низкомолекулярных комплексов меди, которые могут быть использованы в качестве биомиметиков, проявляющих антиоксидантную активность. В связи с этим, нами был осуществлен синтез комплексов 32 и 33 при взаимодействии 1,4-бис[бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метил]бензола 6 соответственно с нитратом и хлоридом меди (II) в соотношении 1 : 2 и исследована их антиоксидантная активность. Структура металлохелатов определена методами РСА, ИК-спектроскопии и элементного анализа. Известно, что комплексы, проявляющие СОД-активность, имеют формальный потенциал восстановления, находящийся в пределах от  0.36 до +0.69 В (относительно насыщ. хлорсеребряного электрода). Чем выше потенциал восстановления E½ и больше степень обратимости электродного процесса (характеризуемая величиной E=Eп.а.-Eп.к.), тем выше антиоксидантная активность данного комплекса.

^ Таблица 2 - Электрохимические свойства комплексов лиганда 6 с ионами меди (II)

Соед.

Формула

E½, мВ

E=Eп.а.-Eп.к., мВ

32

[Cu2(μ-6)(ONO2)2(H2O)4](NO3)2

-267

242

33

[Cu2(μ-6)Cl4]

-237

218

Примечание. Значения потенциалов приведены в мВ относительно насыщенного ХСЭ


Как видно из Таблицы 2, исследованные комплексы отвечают указанным требованиям, причем большей СОД-активности следует ожидать для соединения 33. В связи с этим нами было исследовано влияние соединений 32 и 33 на разложение активных форм кислорода, таких как и Н2O2 in vitro. Для оценки СОД-активности комплексов была выбрана неферментативная система феназин метасульфат (ФМС) – никотинамиддинуклеотид (NADH), генерирующая супероксид-анион , который восстанавливает индикатор нитросиний тетразолий (НСТ). При добавлении в эту систему веществ, связывающих радикалы , восстановление окрашенного индикатора (а следовательно, и изменение оптической плотности раствора) замедляется.

Таблица 3* - Влияние соединений меди(II) на разложение

Соед.

Формула

IC50, мкмоль/л

Ккат.·10-5, л·моль-1·с-1

32

[Cu2(μ-6)(ONO2)2(H2O)4](NO3)2

26.1±6.2

1.1

33

[Cu2(μ-6)Cl4]

13.4±5.3

2.2

* Результаты получены совместно с к.б.н. И. А. Щепеткиным


Было установлено, что комплекс [Cu2(μ-6)Cl4] (33) проявляет умеренную СОД-активность (Таблица 3). Лучшие из описанных в литературе аналогов СОД имеют величины IC50 в интервале 0.26-0.54 мкмоль/л, а природный фермент СОД – 0.04 мкмоль/л. Комплекс с нитратом меди несколько менее активен (Таблица 3) в сравнении с его аналогом на основе хлорида меди (II).


Электрохимические свойства комплексов меди (II) с 1,4-бис[бис(пиразол-1-ил)метил]бензолом 5 в составе угольно-пастового электрода

Электрохимическое восстановление кислорода по реакции

2 + 4H+ + 4e → 2H2O

протекает на катоде кислород-водородных топливных элементов, являющихся весьма перспективными источниками энергии благодаря их высокому к.п.д. и удельной емкости. Следовательно, актуальны поиски новых катализаторов электронного переноса, обеспечивающих протекание этого процесса.

Нами изучены электрокаталитические свойства комплекса^ 34, полученного при взаимодействии 1,4-бис[бис(пиразол-1-ил)метил]бензола 5 с 2 моль нитрата меди (II), в составе угольно-пастового электрода. Циклические вольтамперограммы фиксировали с помощью вольтамперометрического анализатора ТА-4. Трехэлектродная ячейка была составлена из рабочего угольно-пастового электрода и насыщенных хлорсеребряных – вспомогательного и электрода сравнения. Фоновый электролит – 0,1 М KCl. Для приготовления угольно-пастовых электродов использовали графит с низким содержанием примесей металлов марки ГСМ и вазелиновое масло в качестве связующего (25-30 % масс.). Содержание модифицирующей добавки комплекса меди составляло 0,1 мкмоль комплекса на 1 мг графита.



немодифицированный УПЭ

модифицированный УПЭ





Рисунок 3 – Циклические вольтамперограммы электровосстановления кислорода (концентрация 2,1∙10-3 моль/л) на модифицированном комплексом и немодифицированном угольно-пастовых электродах.


Таблица 3 – Показатели циклических вольтамперограмм электровосстановления кислорода на модифицированном УПЭ




O2

фон

Епк ,мВ

-30

-30

Iпк , мкА

-39

-17

Епа ,мВ

390

420

Iпа ,мкА

20,5

12,5


Представленные данные (Рисунок 3, Таблица 3) показывают, что исследуемый комплекс обладает каталитической активностью в реакции электрохимического восстановления кислорода, о чем свидетельствует появление на вольтамперограммах соответствующих пиков.


ВЫВОДЫ

1. Предложен новый удобный способ получения битопных пиразолсодержащих лигандов по реакции пиразолов с алифатическими и ароматическими тетрабромпроизводными в суперосновной среде КОН-ДМСО.

2. Исследованы реакции пиразола с 1,1,2,2-тетрабромэтаном, установлен состав образующихся смесей продуктов. Разработана методика селективного получения 1,1,2,2-тетракис(пиразол-1-ил)этана, 1,1,2-трис(пиразол-1-ил)этена и цис-1,2-бис(пиразол-1-ил)этена при взаимодействии пиразола с 1,1,2,2-тетрабромэтаном в среде КОН-ДМСО.

3. Предложен новый подход к синтезу битопных бис(пиразол-1-ил)метанов через взаимодействие диалей с пиразолами в присутствии тионилхлорида. В частности, разработана методика получения пиразолсодержащих диолов по реакции глиоксаля с пиразолами.

4. Исследовано поведение синтезированных производных пиразола в реакциях с электрофильными агентами. Получены новые функциональные (иод-, нитро-) производные битопных пиразолсодержащих лигандов, обладающие повышенной термической стабильностью.

5. Синтезированы представители несимметричных (азолил)(азолил’)алканов – перспективных прекурсоров битопных лигандов, а также проведена их селективная монофункционализация.

6. Показана возможность применения синтезированных органических лигандов в качестве полупродуктов для получения биологически активных веществ, моделей металлоферментов и компонентов электрохимических сенсоров.


^ Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Нуднова Е. А. Синтез битопных лигандов, содержащих фрагменты бис(пиразол-1-ил)метана / Е. А. Нуднова, А. С. Потапов, А. И. Хлебников, В. Д. Огородников // Журнал органической химии.–2007.–Т.43.–Вып.11.–С. 1698-1702.

2. Нуднова Е. А. Синтез и структура комплексов нитрата меди (II) с 1,4-бис[бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)метил]бензолом / Нуднова Е. А., Потапов А. С., Хлебников А. И., Ван Цзидэ // Ползуновский вестник. – 2008. - №3. – С.8-10.

3. Potapov A. S. Synthesis, characterization and potent superoxide dismutase like activity of new bis(pyrazole) – 2,2’-bipyridyl mixed ligand copper (II) complexes / A. S. Potapov, E. A. Nudnova, G. A. Domina, L. N. Kirpotina, M. T. Quinn, A. I. Khlebnikov, I. A. Schepetkin // Dalton Trans., 2009. – P. 4488-4498.

4. Нуднова Е. А. Синтез битопных пиразолсодержащих лигандов в условиях межфазного катализа / Е. А. Нуднова, А. С. Потапов, А. И. Хлебников // Тезисы X Молодежной конференции по органической химии. – Уфа, 2007. – С.53.

5. Нуднова Е. А. Синтез и строение комплекса 1,1,2-трис(пиразол-1-ил)этена с хлоридом цинка / Е. А. Нуднова, А. С. Потапов, А. И. Хлебников // Полифункциональные наноматериалы и нанотехнологии. Сб. статей / Под ред. Г.Е. Дунаевского, В.В. Козика, В.И. Сыромяткина, М.А. Гавриленко. – Томск, 2008. – Т.2. – С.70-72.


6. Нуднова Е. А. Синтез 1,2-бис(пиразол-1-ил)-1,2-этандиолов / Нуднова Е. А., Потапов А. С., Хлебников А. И. // Материалы 4-ой Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и молодежь». Секция «Химические технологии». Подсекция «Общая химия». Алт. гос. тех. ун-т им. И.И. Ползунова. – Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2007. – С. 1-3.

7. Нуднова Е. А. Синтез тетракис[(пиразол-1-ил)метил]метана из тетракис(бромметил)метана и пиразола в суперосновной среде / Нуднова Е. А., Потапов А. С., Хлебников А. И. // Материалы 5-ой Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и молодежь». Секция «Химические технологии». Подсекция «Общая химия». Алт. гос. тех. ун-т им. И.И. Ползунова. – Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2008. – С. 7.

8. Потапов А. С. Синтез комплексных соединений и координационных полимеров на основе пиразолсодержащих мультитопных лигандов / Потапов А. С., Нуднова Е. А., Хлебников А. И. // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии: В 5 т.; т. 2. – М.: Граница, 2007. – С. 467.

9. Нуднова Е. А. Синтез лигандов, содержащих фрагменты бис(пиразолил)метана, с ароматическим линкером и их поведение в реакциях иодирования / Е. А. Нуднова // Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов “Химия и химическая технология в XXI веке” – Томск, 2008.

10. Нуднова Е. А. Синтез битопных пиразолсодержащих лигандов с ароматическим линкером / Нуднова Е. А., Потапов А. С., Хлебников А. И. // Полифункциональные химические материалы и технологии. Сборник статей. Т. 1 / Под ред. Ю. Г. Слижова. – Томск, 2007. – С. 201-204.

11. Нуднова Е. А. Взаимодействие пиразолов с 1,1,2,2-тетрабромэтаном в суперосновной среде / Е. А. Нуднова, А. С. Потапов, А. И. Хлебников // Полифункциональные химические материалы и технологии. Сборник статей. Т. 1 / Под ред. Ю. Г. Слижова. – Томск, 2007. – С. 204-206.

12. Нуднова Е. А. Синтез 1,1,2,2-тетракис[4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутинил)пиразол-1-ил]этана в условиях реакции Соногаширы / Е. А. Нуднова, А. С. Потапов, А. И. Хлебников, С. Ф. Василевский // Материалы 6-ой Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и молодежь-2009». Секция «Химические и природоохранные технологии». Подсекция «Общая химия». Алт. гос. тех. ун-т им. И.И. Ползунова. – Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2009. – С. 4-5.

13. Потапов А. С. Экспериментальное и квантово-химическое исследование реакции нитрования (1,2,3-бензотриазол-1-ил)(3,5-диметилпиразол-1-ил)метана / А. С. Потапов, Е. А. Нуднова, А. И. Хлебников // Материалы 6-ой Всероссийской научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и молодежь-2009». Секция «Химические и природоохранные технологии». Подсекция «Общая химия». Алт. гос. тех. ун-т им. И.И. Ползунова. – Барнаул: Изд-во АлтГТУ, 2009. – С. 5-9.

14. Нуднова Е. А. Синтез несимметричных бисазолилалканов в суперосновной среде / Е. А. Нуднова, А. С. Потапов, А. И. Хлебников // Материалы международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века», посвященной 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета. Секция «Органическая химия». – Санкт-Петербург, 2009. – С. 408.



Похожие:




©fs.nashaucheba.ru НашаУчеба.РУ
При копировании материала укажите ссылку.
свазаться с администрацией